La iglesia ha sido construida sobre un terreno por encima del convento de San Nicola, donado a los religiosos por el Senado de la República ( 6.8.1641) . En aquella zona existía una antigua capillita, dedicada a Santiago, que Padre Carlo Giacinto hizo restaurar en el 1689, colocando allí una bellísima estatua de la Virgen María con el Niño en brazos, regalo de la noble Isabella Moneglia, esposa del senador Paride Salvago. La imagen, esculpida en alabastro finamente decorado, es obra de Giovanni Romano (Trapani, sec.XVII) y viene afectuosamente llamada la Madonnetta. Ha sido coronada cuatro veces (14 agosto 1692; 14 agosto 1693; 25 Diciembre 1700 y 27 Junio 1920). Numerosos feligreses afluyeron muy pronto, desde la ciudad y los alrededores a la modesta capillita: por ello el fundador decidió apresurar el tiempo de construcción del santuario.
Muchos años antes (1674-75 ) tuvo una sorprendente visión en la capilla interna del noviciado: un día, estando en la oración mental del atardecer, veía un templo en dicho lugar, consagrado a la Gran Madre de Dios, ornado de más altares e imágenes sacras, pero sobre todo, de una imagen de María dentro de una devotísima cripta como está actualmente.
Delante de aquella imagen había multitud de personas, las cuales me parecía que tenían los ojos como dos ríos de agua, tantas eran las lágrimas que derramaban. Además me parecía que por debajo del cuerpo de la iglesia hubiera una devotísima representación de la pasión de N.S. Jesucristo y de Nuestra Señora con su Dios e Hijo en brazos . Vi en ese pequeño espacio grandes cosas: gracias, privilegios, ayudas y favores que la divina Madre habría concedido o intercedido a los feligreses. No sé todavía como explicárselo. Esto es lo que se está construyendo ahora, no obstante el arquitecto dudase inicialmente de la ejecución del proyecto (relación del S.Templo).
He aquí el proyecto que inspiró a grandes líneas al arquitecto lígure Antón María Ricca. El lo tradujo fielmente desarrollando una concepción personalísima y original de iglesia, la cual tuvieron como prototipo ideal otros arquitectos operantes en la Liguria del siglo XVIII (Arenzano, Bogliasco, Soori, Casella, Larvego …).
El 4 de mayo de 1695 inició la construcción de la iglesia y el 15 de Agosto de 1696 viene abierta al público. En el mismo día, con decreto del Senado de la República, solicitado por el P. Carlo Giacinto, la ciudad de Génova se reconsagraba a María a lo largo de una solemne ceremonia en la catedral de S. Lorenzo. El –para subrayar los lazos de unión espiritual de la Madonnetta con la ciudad– colocó en una niquia del abside la estatua lignea de Maria SS. Reina de Génova, que bendice su ciudad. El 18 abril de 1706 Mons. Giambattista Costa a nombre del Arzobispo de Génova Card. Lorenzo Fieschi, consagró el templo dedicándolo a la Natividad de N.S. Jesucristo y a la Madre de Dios, Virgen Inmaculada, Asunta en el cielo y Reina de los Ángeles y de los Mártires.
El fundador quiso que el santuario, en su totalidad y en los más pequeños detalles, diera una rigurosa e inmediata lectura del misterio cristiano. Por esto, dedicando la iglesia a la Asunción, hizo disponer numerosísimas reliquias de santos y mártires, provenientes sobre todo de las catacumbas romanas, ya sea en los ovales de las paredes como en el altar mayor y debajo de los otros altares para que asemejase un espacio celeste, donde los ángeles y los santos glorifican a María. Además evidenció la finalidad específica del Santuario –la misericordia divina que perdona a los pecadores – con el Crucifijo ligneo del altar mayor y dos espléndidas Piedad: una en la plaza de entrada y la otra en la capilla que se encuentra debajo de la nave central. Esta específica espiritualidad del Santuario está ilustrada no solo del genio figurativo del arquitecto y de los artistas, sino también de un centenar de inscripciones bíblicas, colocadas sabiamente por doquier, que constituyen un ejemplo único de funcionalidad didáctica. El complejo arquitectónico, en el curso de algunos decenios, fue decorado y enriquecido con numerosas y preciadas obras de arte.
El Santuario se convierte muy pronto en centro de vida religiosa y meta tradicional de peregrinaciones de la ciudad y del interior de Génova, de las dos Riberas de la Liguria, del Piamonte y de la Lombardía. Dan testimonio entre otros los numerosos privilegios acordados por los Papas: Clemente XI, Inocencio XIII, Benedicto XIII, Pio VI. Este último agregó la Madonnetta a la Basílica Lateranense con los mismos privilegios e indulgencias (7.12.1777). En el 1712 el Senado estableció que el domingo sucesivo a la fiesta de la Asunción, una delegación oficial de la República genovesa, compuesta de cuatro senatores pertenecientes a las más prestigiosas familias patricias, subiera al santuario para asistir a la misa solemne, durante la cual venía consagrada la ciudad a la Virgen, mientras la artillería del Muelle disparaba cuarenta salvas como señal de saludo y de fiesta.
Posteriormente, otros personajes ilustres se han interesado en el Santuario. En el 1818 Vittorio Emanuele I subió peregrino con su esposa María Teresa de Saboya; en el 1829 la reina, ya viuda, volvió de nuevo, acompañada de sus hijas: María, futura emperatriz de Austria, y la venerable Maria Cristina, futura reina de Nápoles. También algunos fundadores de congregaciones religiosas han tenido un estrecho lazo espiritual con la Madonnetta: la Ven. Solimani, fundadora de las Bautistinas (1725); Sta. Paola Frassinetti, fundadora de las Doroteas; la madre Eugenia Ravasco, Fundadora de las Hijas de los Sagrados Corazones: el Ven. Giuseppe Frassinetti, fundador de las Hijas de María; Madre Anna Maria Castello, fundadora de las Hermanas Petrinas; y otros muchos.
No menos importante, la fundación del periódico católico Il Cittadino (30.9.1873) por obra del P. Persoglio S.J Y cuando el Gobierno italiano del 1855 suprimió y confiscó el Santuario con el adjunto convento, el senador Giuseppe Cataldi lo rescató, permitiendo a los religiosos de continuar su vida comunitaria con el hábito eclesiastico, esperando tiempos mejores.
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